外显子跳跃技术有望提升 Rett 综合征关键蛋白水平

Mon, 20 Apr 2026 00:00:00 +0000

原文来源： Spectrum | The Transmitter 原文作者： The Transmitter

一项新研究表明，一种能够改变细胞"读取"MECP2基因方式的遗传学方法，或可帮助提高Rett综合征患者体内受损蛋白的水平。

Rett综合征由X染色体上的MECP2基因变异引起，该基因调控着数千个对大脑功能至关重要的基因。有些变异完全阻断了MECP2蛋白的产生，另一些则编码出有缺陷的版本，或仅产生少量蛋白。这一病症主要影响女孩，她们通常同时被诊断为自闭症。患有该综合征的男孩通常在幼儿期夭折。

Trofinetide是美国食品药品监督管理局（FDA）目前唯一批准用于Rett综合征的药物，可以缓解部分相关症状，但无法针对病因进行治疗。相比之下，研究显示，在小鼠体内增加MECP2蛋白水平可以逆转该病症的多种特征并延长生存期。然而，在为患者开发治疗方法时，精确调控MECP2的剂量十分棘手：太少会导致Rett综合征，太多则可能引发另一种神经系统疾病——MECP2 duplication综合征。

目前的基因治疗方法使用病毒载体递送一个能够自我调控的MECP2拷贝，以限制蛋白过度产生。但这些载体只能到达注射位点附近的一小部分脑细胞。由于MECP2在整个大脑中都有活性，研究人员正在探索其他能够更安全、更广泛地提升蛋白水平的策略，研究负责人、贝勒医学院分子与人类遗传学教授 Huda Zoghbi 表示。

Zoghbi及其团队引导细胞的剪接机制——该机制通常负责切除基因内部的核苷酸序列片段——跳过MECP2基因中的一个小片段。这一调整反过来提升了小鼠体内MECP2蛋白的产量。在源自Rett综合征患者的神经元中，删除MECP2基因的同一小片段部分纠正了该病症的一些标志性特征。

“这是一项非常巧妙的研究，“未参与该研究的埃默里大学医学院人类遗传学兼职教授 Walter Kaufmann 评价道。

这项工作建立在以往研究的基础上，此前研究识别出了MECP2信使RNA的两种版本，称为e1和e2，二者的关键区别在于一个片段：e2形式包含一个称为外显子2（exon 2）的短片段，而e1形式则不含。为了促使细胞更倾向于使用e1版本——该版本能更高效地翻译成蛋白质——Zoghbi及其团队在野生型小鼠的MECP2基因中删除了外显子2。结果，细胞产生了更多的e1形式，使改造后小鼠大脑中的MECP2蛋白水平提升了高达60%。

雄性小鼠（仅携带一条X染色体）对这种增量耐受良好，仅表现出轻微的副作用，如焦虑样行为的轻微增加。雌性小鼠（天然携带混合细胞，部分表达正常MECP2，部分表达变异MECP2——这与Rett综合征女孩的情况类似）则没有表现出明显的行为困难。

随后，研究人员在携带不同Rett相关变异的患者干细胞分化出的神经元中测试了这一方法。在携带G118E变异的神经元中——该变异降低了MECP2的稳定性和DNA结合能力——删除外显子2使蛋白水平恢复到接近正常，改善了神经元的功能和结构特征。在这些神经元中，多达65%的受干扰基因在MECP2水平提升后表现出部分恢复。在携带破坏性更强的变异的神经元中，MECP2仅略有上升，但数百个受影响基因的活性仍然向正常状态偏移。

看到这种改变后的蛋白仅中度增加就能产生如此显著的效果，“非常令人兴奋，“研究参与者、Zoghbi实验室的前研究生 Harini Tirumala 表示，“它告诉我们关于这种蛋白本身的一些信息——即使是微小的水平变化也能带来显著差异。”

研究团队还开发了一种类似反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）的分子，该分子结合在外显子2附近，阻止其被纳入最终的mRNA中。这种外显子跳跃方法提高了野生型小鼠体内MECP2 e1形式的水平。该团队本月早些时候在 Science Translational Medicine 上报告了这一发现。

Kaufmann将这种策略比作用于杜氏肌营养不良症的外显子跳跃反义寡核苷酸——后者不能治愈该病，但通过产生一种更短但仍具功能的蛋白质，将重症形式转化为较轻的形式。Rett综合征的方法可能同样使许多MECP2变异变得更容易应对，他表示。

然而，这种策略仅适用于那些变异仍保留部分MECP2蛋白功能的患者。对于那些变异完全消除蛋白或其活性的患者，“我们无法提供帮助，“Zoghbi说。鉴于约65%的Rett综合征患者仍能产生具有一定残余功能的蛋白，她估计其中许多人将从这一方法中获益。

Zoghbi表示，这一思路或许还能扩展到Rett综合征之外。原则上，类似的策略可用于其他遗传疾病——在这些疾病中，同一基因的不同版本产生效率不同的蛋白质。

这一在人源神经元和小鼠中的概念验证足够有力，值得进一步推进，未参与该研究的麻省理工学院神经科学教授 Mriganka Sur 表示。“这是一种非常有创意的方法，“他说。

但Sur也指出，目前的结果来自健康动物实验而非已建立的Rett模型，因此外显子跳跃方法对Rett综合征患者的实际帮助程度仍有待明确。

其他策略——例如去年报道的一种利用小RNA开关防止MECP2水平过高上升的方法——已进入临床试验阶段并显示出前景，而新方法"还有更长的路要走，“他说。

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